Знание-сила, 2000 №10

За время человеческой эволюции в нашем геноме накопилось очень много таких случайных, вызванных разными причинами «точечных замен». По нынешним оценкам, они в сумме составляют примерно одно различие на каждую тысячу звеньев. Изучение «снипсов» показало, что если такая замена олного-единственного нуклеотида происходит вблизи рабочего гена, на участке ДНК, рейдирующем работу этого гена, то она может вызвать у данного человека повышенную восприимчивость к той или иной болезни – гипертонии, раку, диабету и тому подобное. Этот факт породил надежду, что изучение «точечных» различий (в сочетании с изучением генных аллелей) может открыть – в отдаленном будущем, конечно – путь к «индивидуализированной медицине», или, как ее стали теперь называть, «фармакогеномике», которая сможет подгонять лекарства под индивидуальный генотип и проводить тесты, показывающие вероятность того или иного заболевания для данного конкретного человека. Создание фармакогеномики позволило бы врачам, например, заранее предсказать, что апьцхаймеровский больной с генным вариантом <Арое е4> будет менее восприимчив к препарату такрин, чем другие пациенты (пример реальный).

Перспектива, конечно, невероятно увлекательная, но пока еще совершенно фантастическая. Чтобы прийти к такой медицине, нужно прежде всего, конечно, найти – то есть обнаружить среди десятков тысяч других – именно те гены, которые в силу «точечных замен» стали повышенно восприимчивы к тому или иному заболеванию. К счастью, оказалось, что снипсы могут помочь и в таком поиске. Когда точечная замена возникает поблизости от какого-нибудь гена, делая его восприимчивым к болезни, она, как правило, передается по наследству вместе со всем этим участком ДН К. то есть вместе со «своим» геном. Именно эта неразрывная связь «точечных замен» с близлежащими генами и делает такие замены «генетическими маркерами», позволяющими опознавать местоположение самих «восприимчивых к болезни» генов. В самом деле, если в геномах нескольких разных людей на одном и том же месте какой-нибудь молекулы ДНК будет обнаружена замена одного какого-то нуклеида, то это может быть указанием, что у всех у них где-то вблизи находится некий рабочий ген, восприимчивый к какой-то болезни. Затем можно будет собрать людей, страдающих тем или иным заболеванием, сравнить их с контрольной (здоровой) группой, найти, какой «точечной заменой» первая группа отличается от другой и какой ген находится вблизи этой замены. Это и будет (скорее всего) ген, отвечающий за восприимчивость к данной болезни.

План консорциума, как уже сказано, состоял в составлении карты таких «точечных замен», которая позволила бы выявить гены, ответственные за восприимчивость людей к различным заболеваниям, и затем изучить, вышеописанным путем, функцию каждого из них. В мае этого года участники проекта собрались на совещание, чтобы подвести итоги «первого года работы». Выяснилось, что число выловленных к этому времени SNP достигло уже 102719. Много это или мало? В начале работы, год назад, организаторы проекта считали, что для составления карты, позволяющей сравнивать SNP различных групп людей, им будет достаточно найти 150 тысяч таких «точечных замен». Увы, на совещании они пришли к выводу, что для этого необходимо как минимум 500 тысяч! (Недавно было сообщено, что параллельно этому консорциуму создается британский, ставящий задачей не только составить каталог пятисот тысяч снипсов, но и найти связь каждого из них с той или иной болезнью.)

Но даже эти цифры еще не дают полного представления о масштабах работы, необходимой для выявления функций и механизмов действия всех наших генов. А речь именно обо всех генах, ибо никогда нельзя заранее знать, как влияет на организм тот или иной ген, а тем более – несколько генов в их взаимодействии. (Замечательный пример такого взаимодействия генов: когда экспериментаторы попытались превратить лабораторную мышь-альбиноса в черную и подсадили ей для этого ген, производящий черный пигмент, ее потомки оказались хотя и черными, но нежизнеспособными, так как все их внутренние органы поменяли свое расположение на симметричное.)

Но в этом плане не менее важны выявление и анализ действия тех участков, которые регулируют эти гены. Дело в том, что химические изменения в этих участках зачастую вызывают разного рода индивидуальные отличия людей даже при одинаковости их генов и аллелей. Помимо «точечных замен», такие химические изменения могут быть вызваны так называемым метилированием – присоединением к некоторым звеньям регулировочного участка (цитозинам) метиловых групп, состоящих из одного атома углерода и трех атомов водорода. Помимо своего влияния на индивидуальные особенности людей (и, в частности, на их индивидуальную восприимчивость к тем или иным болезням), такое метилирование, по-видимому, является и причиной загадочного, происходящего уже в эмбриональном состоянии феномена, когда во всех клетках женского организма навсегда подавляется одна из двух «женских» Х-хромосом (что, возможно, вызывает повышенное долголетие женщин в сравнении с мужчинами).

Метилирование, а также другие способы, которыми природа меняет активность генов, меняя лежащие рядом с ними регулировочные участки, стали предметом изучения новой «постгеномной» дисциплины – эпигенетики (от греческого «эпи» – рядом, около). Ее развитие тоже будет одним из основных направлений биологического поиска в ближайшие десятилетия. Об этом говорит хотя бы тот факт, что в декабре 1999 года большая группа ведущих европейских научных центров объединила свои усилия для создания Европейского эпигенетического консорциума, задачей которого будет выявление четырехсот тысяч участков генома, подвергающихся метилированию, и анализ различных его вариаций.

Однако многие сторонники «постгеномного» подхода в сегодняшней биологии считают, что выяснение функций различных генов должно идти не по пути изучения эпигенетики, снипсов и тому подобного, а по линии так называемой протеомики, то есть изучения белков (протеинов), производимых этими генами. Ведь в конечном счете именно белки, а не гены, говорят эти биологи, ответственны за все процессы, идущие в организме. Белки намного меньше по размеру и проще по составу, и их автоматизированное исследование уже разработано до такой степени, что сегодня можно идентифицировать до сотни различных белков в течение какой-нибудь одной недели. Тем не менее для амбициозных целей «протеомистов» этого далеко не достаточно. По их убеждению, необходимо развернуть намного более скоростное и массовое выявление, отождествление и изучение белков, но для этого необходимо радикально усовершенствовать устаревшие (20-летней давности) методы электрофореза. Сегодня, например, эти методы не позволяют выловить из клеточной протоплазмы гидрофобные (отталкивающие воду) белки. Но гидрофобными белками являются, в частности, все белки-реиепторы, пронизывающие мембрану клетки, а между тем именно эти рецепторы – самые важные мишени при разработке лекарств.

Однако на пути протеомики существуют и принципиальные трудности. Работа белков, как и работа генов, тоже зависит от многих факторов, и прежде всего от их пространственной структуры, а эта структура намного сложнее пространственной структуры генов: как пишет американский биолог Роберг Поллак, «гены – это линейный текст, а белки – трехмерная скульптура». Вдобавок в живой клетке форма белков может динамически меняться, что превращает их в подобие еще более сложной, «кинетической» скульптуры. Поэтому перспективы создания «каталога протеинов» еще более далеки, чем перспективы создания упомянутых выше каталогов генов, снипсов или вариаций метилирования. Учитывая эти трудности, «транскриптомисты», в свою очередь, утверждают, что оптимальный путь изучения работы генов состоит в изучении промежуточного продукта между генами и белками, а именно – тех небольших молекул («информационная РНК»), которые переносят инструкцию на создание того или иного белка от его гена к «внутриклеточным машинам» по производству белков («рибосомам»). Процесс переписывания такой инструкции с гена на РНК называется в биологии «транскрипцией», в силу чего этот подход и получил название «транскриптомики».