Знание-сила, 2004 № 06 924)

Как показали исследования, родительская метка резко влияет на работу гена: один и тот же ген может быть выключенным у потомка, если, скажем, несет отцовскую метку, и включенным, если несет материнскую. Такие гены, работа которых зависит от "метки родителя", называют еще "импринтными" ("импринт" по-английски — это отпечаток, метка).

Существование таких "родительских меток" было экспериментально доказано в 1991 году, а к настоящему времени таких импринтных генов найдено уже около 40. Как было обнаружено позже, эти эпигенетические метки имеют вполне материальную природу — они представляют собой небольшие молекулы химического вещества метила (СНА сидящие в определенных местах ДНК, в соответствующих генах. Не меняя нуклеотидный состав гена, такая метка, если она есть, подавляет его экспрессию. Она делает это не сама по себе — метильная группа служит всего лишь своеобразной "посадочной площадкой", которая привлекает к себе белки, обладающие свойством подавлять действие данного гена.

Природа пометила импринтные гены своими метками, в ходе эволюции она выключила один их родительский вариант и оставила работающим вариант другого родителя для каких-то своих важных целей — как полагают некоторые ученые, чтобы помешать смешению различных видов (скрещение лошадей и ослов — одно из немногих исключений) или самооплодотворению. В любом случае сегодня эти метки стали неотъемлемой частью ДНК, и их сохранение необходимо для нормального функционирования организма. Соответственно нарушение меток импринтинга может привести — и порой приводит — к тяжелым заболеваниям. Врачи давно знали, но не могли объяснить странные случаи, когда один из двух идентичных, однояйцовых близнецов совершенно нормален, а другой заболевает шизофренией. Сегодня установлено, что причиной этого является наличие у больного близнеца мутации, вызывающей нарушение нормального импринтинга.

Постоянное подавление экспрессии генов с помощью эпигенетических меток необходимо и в других ситуациях. Например, в клетках самок содержатся две женские хромосомы XX, а у самцов — одна женская и одна мужская, XY. Понятно, две Х-хромосомы самок будут производить вдвое больше белков, чем единственная Х-хромосома самцов. Природа нашла способ избежать этого дисбаланса. У самок млекопитающих одна из Х-хромосом выключается уже в эмбриональном состоянии на все время жизни. Это выключение происходит сразу после оплодотворения, и затем, при последующих делениях каждой клетки, эпигенетическая метка "выключить" неизменно переходит на копии этой Х-хромосомы у обеих дочерних клеток. Метка эта действительно эпигенетическая: гены "лишней" Х-хромосомы не меняются по составу, но снаружи на эту хромосому "усаживается" некая длинная РНК-молекула, которая несет с собой метки или "приказы" выключения всех белок- кодирующих генов. И опять, как и в случае импринтных генов, случайные (мутационные) нарушения этого процесса могут вызвать и вызывают серьезные заболевания.

Наличие в клетке трех разных механизмов управления работой генов с помощью белков или микро-РНК и с помощью эпигенетических меток делает это управление чрезвычайно гибким, обеспечивающим все жизненные потребности.

Белок-кодируюшие гены активны не все время, иногда одни нужно на время выключать, а другие на время включать. Так происходит во время обычной деятельности клетки, так сказать, текущего метаболизма. Многие белки, осуществляющие важные клеточные процессы, живут недолго, порой считанные минуты, например, регуляторные белки вроде циклина, контролирующего определенный этап клеточного деления. Другие белки нужны только на коротких промежуточных стадиях длинного каскада биохимических реакций. Такие белки создаются по мере потребности, и их производство должно быть прекращено, когда потребность исчезает. Именно для этого и нужно приостанавливать работу соответствующих генов. С другой стороны, те белки, которые выключают "ненужные" энзимы, нужно создать; значит, их гены, наоборот, нужно включить. Все это делается много раз на дню и образует рутинную жизнь генов.

Другой тип управления требуется во время эмбрионального развития, становления взрослого организма. Образование различных органов и тканей — это уникальные события в биографии организма. Здесь ведущую роль играет дифференцировка клеток. Клетки, которым предстоит стать печеночными, начинают отличаться от клеток, которым предстоит стать, скажем, унылым хрящом: у будущих "печеночных" совсем другой набор белков, а значит, и белок-кодируюших генов. Не верится, но еще 50 лет назад биологи не знали, как происходит такая дифференцировка. Потом Конрад Ваддинггон показал, что в каждом виде клеток происходит выключение определенных генов, после чего у каждого такого вида остается свой набор включенных и, соответственно, выключенных генов. Дифференцировавшись таким образом, клетка остается такой всегда, на всю свою жизнь. Клетка каким-то образом "запоминает", какого она вида, при делении она передает свою дифференцировку дочерним клеткам.

Эпигенетический механизм управления генами — своего рода "третий слой", работающий в тесном взаимодействии с первыми двумя. Проникновение в его детали началось в 1993 году (почти одновременно с открытием малых РНК), когда Ениш обнаружил, что подавление некоего энзима, работа которого состоит в метилировании ДНК у мыши, влияет на развитие этой мыши. Затем было выяснено, что присоединение метильной группы к цепи ДНК, или к гистонам (особым белкам, которые плотной "шубой" укутывают хрупкую цепь ДНК), крайне распространено — метилированы огромные участки ДНК. Иными словами, метилирование оказалось еще одним способом подавления экспрессии подлежащих выключению генов.

Но у этого процесса есть антипод: действие ацетиловых групп — они, напротив, разрыхляют гистоновую оболочку и побуждают ген к действию.

Таким образом, метильные и ацетиловые химические группы, сидящие в разных местах хромосом, оказались еще одной формой эпигенетических меток, тоже способных влиять на деятельность генов. Распределение этих групп оказалось, в сущности, формами новой, эпигенетической информации, влияющей через гены на свойства организма.

По мере нарастания этих открытий картина эпигенетических влияний все более усложнялась, что и заставило Томаса Женувейна произнести те грустные слова, с которых мы начали. Хотя было доказано, что действие двух только что названных групп — универсальное явление в эукариотном мире, но последствия этого явления сегодня, в свете новых данных, представляются весьма сложными. Например, опыты показали, что метильные группы способны нейтрализовать ацетиловые и наоборот. И еще, и еще, и еще...

Но, пожалуй, самым главным и самым пока безответным является вопрос: какие факторы диктуют то или иное распределение метиловых и ацетиловых групп? Важность этого вопроса связана с тем, что, по мнению некоторых ученых (например, Эллиса), это распределение представляет собой второй фундаментальный код жизни наряду с генетическим.

Эта гипотеза означает примерно следующее. Генетический код (то есть правила перевода последовательности нуклеотидов в гене в последовательность аминокислот в его белке) управляет организмом с помощью генетической информации, закодированной в ДНК. "Над ним" существует другой, "гистонный код" (то есть пока неизвестные правила перевода того или иного распределения эпигенетических "меток" по гистонам в те или иные изменения активности генов), и этот код, в свою очередь, управляет самими генами и через них организмом с помощью эпигенетической информации, закодированной в этом распределении. Это увлекательная и правдоподобная гипотеза, и сегодня основные усилия эпигенетиков направлены на доказательство существования и "расшифровку" этого "кода". Успех таких усилий будет революцией, по своему значению и последствиям равной той, которую совершили около полувека назад ученые, разгадавшие структуру ДНК и загадку генетического кода.