Знание-сила, 2004 № 06 924)

Не прошло и десяти лет, как охотники за генами РНК сделали еще более революционное открытие. Неожиданно даже для самих себя они обнаружили целых два новых, доселе совершенно неизвестных и огромных класса удивительных по свойствам и функциям микроскопически малых РНК (см. статью "Охотники за генами", 2004, № 2). Это новое открытие не только подкрепило гипотезу "архаичного РНК-мира", но и привело к глубокому, радикальному пересмотру прежних представлений о самих генах, их работе и способах управления ею в клетке.

История науки — не та часто воображаемая логическая прямая, что якобы кратчайшим образом соединяет открытие А с открытием Б. Пропасти неудач и непризнаний зачастую пересекают путь восхождения к желанной вершине, и порой лишь мостики "серендипити", как выражаются англичане, а по-русски — просто счастливых случайностей, помогают выбраться на верную тропу.

Такой счастливой случайностью было открытие совершенно нового класса РНК, сделанное в 1990 году группой Йоргенсена из калифорнийского Института растительных ДНК (и независимо от него — Молем). Эти работы послужили началом для поиска и исследования целых нескольких новых классов РНК, которые противостоят воздействию на ДНК чужеродных элементов.

Оказалось, что "интерференционная РНК" (так назвали несколько видов РНК со сходными механизмами действия) предназначена для защиты клеточной ДНК. как иммунная система — для защиты организма. Между этими двумя системами защиты есть много сходного. Подобно иммунной системе, механизм интерференционной РНК тоже включается при появлении "чужого" и направлен на ликвидацию последствий такого вторжения.

Все это означает, что интерференционная РНК представляет собой древний, архаичный способ клеточной защиты. Возникшая позже с появлением многоклеточных организмов обычная иммунная система работаете помощью специальных клеток и белков и встречает "врага" на подходе, до вторжения в клетку и в ее геном. Если же вирусу все же удастся вторгнуться туда, эта система попросту уничтожает зараженную клетку. Напротив, механизм интерференционной РНК работает, как некоторые боксеры, "ближе к корпусу" — он борется с врагом уже внутри ДНК.

Что же это за "мишени", работу которых контролируют микро-РНК? Опыты 2001 — 2003 годов выявили важную особенность: почти все эти гены-мишени так или иначе связаны с различными этапами развития клеток и организма в целом с дифференцировкой его органов и тканей. Например, одна контролирует переход личинки червяка С. эдеганс от первой стадии развития ко второй, а другая — переход личинки от четвертой стадии к взрослому состоянию.

Лет 50 назад считалось, что процессы развития и дифференцировки клеток происходят в результате утраты разными клетками тех или иных порций своих генов. Теперь известно, что эти гены не теряются, а выключаются, — клетки различных органов и тканей содержат разные наборы работающих генов. Раньше существовало незыблемое убеждение, что работу выключения генов производят только белки. Теперь оказалось, что существует и другая система управления — с помощью микро-PHК.

Возможно, в глубокой древности, во времена "архаического РНК-мира", когда рибозимы, эти каталитические РНК, решали все задачи сохранения и развития жизни, природа — как всегда, случайно — открыла способ использовать РНК также для защиты своих первых клеток от угрозы чужеродных генных систем, и эта архаическая "клеточная иммунная система" частично сохранилась у высших организмов до наших дней. Впоследствии, по мере того как задачи защиты организма перенимала на себя более совершенная "белковая" иммунная система, те же малые РНК стали создаваться особыми генами самой клетки для управления собственными генами. И действительно, оба механизма в конечном итоге сводятся именно к этому — к подавлению подлежащих дезактивации белок-кодирующих генов. Можно л ишь подивиться экономности природы, которая эту важнейшую работу поручила таким предельно маленьким молекулам — ведь будь они чуть меньше, ничто не помешало бы тепловому движению оторвать их от клетки.

Открытие этой второй (наряду с белковой) системы управления генами (с помощью малых молекул РНК) имело такое фундаментальное значение, что в начале 2003 года журнал "Science" назвал это главным научным достижением последнего десятилетия. В начале нынешнего года журнал снова включил работы в этой области в список десяти важнейших за 2003 год. Но к этому времени уже появилось много новых данных, понуждающих думать, что существует, по всей видимости, еще и третий — "эпигенетический" — механизм управления, еще более изощренный и сложный, чем первые два. И судя по всему, все эти три механизма тесно связаны друг с другом. Тем самым в саге о великой охоте за генами была открыта очередная новая глава.

В английском языке существует прекрасный эпитет — mindbogging. Он описывает мозг, увязший в трясине сложностей. Недавно возникшая область биологии — эпигенетика — вполне заслуживает этого эпитета. "Генетик тоже человек, — грустно вздыхает один из пионеров этой новой области, Томас Женувейн, — ион взыскует простоты и ясности, но, к сожалению, эпигенетика далека и от того, и от другого".

Возможно, причиной тому является новизна: в этой сложной области далеко не все еще ясно, а то, что относительно ясно, пока еще представляется весьма сложным. Строго говоря, эпигенетику (давайте называть ее сокращенно — ЭГ) нельзя назвать новой наукой. Она возникла добрых полвека назад, но пережила ту же эволюцию, что изучение РНК: сначала (50 — 60-е годы) — подъем интереса, потом (70 — 80-е) — длительный застой и наконец (90-е годы и начало нашего века) — бурное развитие и необычайные открытия. В обоих моих биологических словарях слова "ЭГ" нет еще вообще, и это вполне оправдано: словари — начала 90-х годов, а первый серьезный прорыв в ЭГ произошел в 1993 году, всего 10 лет тому назад. С другой стороны, сами явления, описываемые этой наукой, знакомы людям невероятно давно, например, тот факт, что от скрещивания кобылы с ослом рождается мул, а от скрещивания жеребца с ослицей — лошак, заметно отличающийся от мула, известен уже добрых 3 тысячи лет.

Рассказ об ЭГ можно начать хотя бы с этих двух животных. Лошак отличается от мула более короткими ушами, более пышной гривой и хвостом и более крепкими ногами.

И это странно. У обоих смешанные родители, только у мула мать из лошадиной породы, а у лошака — отец. Иными словами, у обоих половина генов пришла с лошадиной стороны, половина — с ослиной, то есть набор генов, чисто генетическая информация в их клетках одинакова. Почему же они различаются? Десятилетия держалась догма, что вся информация об организме содержится в наборе его генов. Теперь, на примере мула и лошака, мы видим, что это не так: одна лишь генетическая информация не позволяет нам объяснить различие мула и лошака. Напрашивается мысль пока еще в самом общем виде, что кроме той генетической информации, что записана в ДНК в виде последовательности нуклеотидов в ее генах, существует еще какой-то вид биологической информации, не затрагивающий гены, но, тем не менее, влияющий на свойства и признаки организма.

Открытия последних десяти лет эту мысль убедительно подтвердили. Такая внегенетическая, или, как ее называют, эпигенетическая информация ("эпи" по-гречески — это "над" или "сверх"), действительно существует и активно взаимодействует с чисто генетической информацией, порой существенно меняя ее. Грубо говоря, эта информация записана "над генами", как, например, в языке иврит под согласными буквами, составляющими корень слова, записаны знаки огласовки, указывающие, как читать эти согласные. И так же, как эти знаки превращают один и тот же корень в разные по звучанию — и смыслу! — слова (например, "ремез" — это намек, а "рамаз" — это "он намекай" или "намекни"), так эпигенетические знаки, или "метки", стоящие над генами, тоже порой меняют "звучание" этого гена, то есть его действие (как говорят, меняют его "экспрессию"). Причем зачастую способны эту экспрессию прекратить и порой даже навсегда. Вот почему систему таких меток, или "эпигенетический код" следует считать еще одним механизмом управления генами.