Виролюция. Важнейшая книга об эволюции после «Эгоистичного гена» Ричарда Докинза

Недавний анализ семнадцатой человеческой хромосомы — наибольшей из всех и в особенности изобилующей генами, кодирующими белки, — обнаружил следы множества перестановок хромосомных участков, включая большое число удвоений. Данные указывают на прямую причастность к этому явлению эффектов рекомбинации, типичных для HERV и связанных с ними объектов [64]. Установлено, что эти перестановки тесно связаны с проявлениями многих заболеваний.

Сейчас полезно напомнить читателю, какие именно элементы человеческого генома связаны с HERV. Все области LINE и некоторые SINE — это остатки HERV, образовавшиеся в результате симбиоза наподобие того, как образовался редуцированный эволюцией геном митохондрии. Обилие LINE и SINE в геноме подталкивает к выводу об их очень важной эволюционной роли — и это все в большей степени признается генетиками-эволюционистами. LINE включают в себя область генов pol, включающую гены обратной транскриптазы и интегразы, поэтому LINE могут самостоятельно реплицироваться и внедряться в хромосомы; области же SINE и Alu, этих генов не имеющие, нуждаются в содействии HERV или LINE для репликации либо перемещения. Изучение LINE пока еще на ранней стадии, поэтому остается лишь догадываться, в силу каких причин (вполне возможно, эволюционных) они почти не встречаются в богатых кодирующими белки генами частях генома. В человеческом геноме девятьсот с лишним тысяч LINE, и представляется чрезвычайно удивительным то, что до сих пор известны лишь считанные случаи, когда внедрение этих элементов в гены причиняет болезнь. Случаи эти включают одну разновидность гемофилии, вызванной внедрением LINE в ген фактора свертывания крови VIII, и две разновидности мышечной дистрофии, вызванные внедрением LINE в ген «дистрофина», находящийся на Х-хромосоме и кодирующий белок, существенный для нормального функционирования мышц [65].

Элементы же Alu ведут себя диаметрально противоположным образом, активно внедряясь в области, в особенности богатые кодирующими белки генами, что открывает возможности как для эволюционных изменений, так и для опасных повреждений генома. Последнее весьма вероятно, если Alu вставляют себя в важную контрольную последовательность или ген, что равносильно мутации. Странные соединения, известные как Alu-повторы, наблюдаются лишь у приматов и весьма коротки — не более трехсот нуклеотидов. Зато они поразительно эффективны в умножении себя — в человеческом геноме больше миллиона их копий. Большинство этих вставок-репликаций мы унаследовали от предков-приматов, но около 200 Alu-повторов характерно лишь для людей. Более того, количество их увеличивается со скоростью один повтор в среднем на двести рождений (поколений), так что наиболее поздние вставки можно использовать для исследования эволюции Гомо сапиенса. Из всех связанных с вирусами элементов человеческого генома Alu-повторы наиболее склонны внедряться поблизости от активно производящих генов.

Хотя сами Alu не вирусного происхождения, их зависимость от HERV и LINE влечет за собой типично вирусное поведение. Потому они причисляются к ретротранспозонам вирусного типа. Огромное их число в человеческом геноме дает возможность для частых рекомбинаций вирусного типа, приводя к удалению генов либо их удвоению, и может вызывать генетически обусловленные заболевания. Alu способны повреждать целые сегменты хромосом и значительно изменять геном. Такие Alu-обусловленные мутации ответственны за большое число наследственных заболеваний, включая гипокальциурическую гиперкальциемию, гиперпаратиреоидизм новорожденных, нейрофиброматоз, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, гемофилию, синдром Аперта, дефицит холинэстеразы, наследственную дисмоидную фиброму, х-сцепленную агаммаглобулинемию, наследственную ангиоэдему, дефицит глицеролкиназы, некоторые разновидности сахарного диабета второго типа, а также многие врожденные пороки новорожденных. Надо думать, что по мере исследований количество обнаруженных заболеваний, связанных с Alu, будет только увеличиваться [66].

За миллионы лет эволюции огромная армия HERV и связанных с ними объектов вступила в симбиоз и внедрилась в геном наших далеких и близких предков, участвуя во всех сложностях эволюционного процесса, включая мутации и развитие симбиоза. Естественному отбору хватило времени для конструирования составного голобионтического генома, отключая либо выбрасывая нежелательные части и настраивая оставшиеся для долговременного партнерства. Но мы уже видели на примере генов и последовательностей вирусного происхождения, что даже отлаженный голобионтический геном продолжает оставаться под угрозой внедренных в него вирусов и после интеграции. Некоторые генетики-эволюционисты полагают, что привнесенная вирусами «пластичность» генома не ослабла и по сей день, хотя и в нормальной повседневной деятельности человеческого организма, и при развитии эмбриона экспрессия вирусных частей генома, вирусных генов и «бюрократов» чаще всего отражает их симбиотическую, а не «эгоистическую» роль. Говоря проще, подавляющее большинство наблюдаемой деятельности эндогенных вирусов, их протеинов и контрольных последовательностей отвечает потребностям нормального человеческого метаболизма.

Однако именно это обстоятельство и создает затруднение для медицины. Как же отличить «нормальное» от «ненормального», если и в том, и в другом участвуют вирусы?

Ранее я писал, что HERV-антигены синтицин 1 и 2 весьма интенсивно производятся в тканях мозга. Хотя их роль там пока не ясна, несомненно, они важны для построения либо функционирования мозга. Получаемые в последнее время данные указывают на то, что HERV, а в особенности семейство HERV-W, могут быть связанными с заболеваниями мозга и душевными расстройствами. Это семейство ретровирусов широко разбросано по нашему геному — по меньшей мере 654 вставки, и многие из них содержат остатки вирусных геномов. Семейство HERV-W включает также вирусы, кодирующие синтицин-1. Это обстоятельство побудило исследователей заняться выяснением возможного участия HERV в развитии таких болезней, как шизофрения.

Шизофрения — сложное заболевание. Изучение близнецов и случаев шизофрении в разных поколениях одной и той же семьи указывает: в развитии этой болезни вносят вклад и наследственные факторы, и влияние окружающей среды. Возможно, шизофрения на самом деле — это несколько различных заболеваний, вызываемых разными причинами. Инфекции, и вирусные инфекции в частности, уже давно рассматриваются как возможные инициаторы этой болезни. Когда три группы исследователей взялись обследовать тридцать пять человек с недавно обнаруженной шизофренией, то обнаружили генетические последовательности, идентичные pol-генам HERV-W в жидкости, омывающей головной и спинной мозг (цереброспинальной жидкости). Ретровирусные последовательности находят у пяти процентов страдающих хронической шизофренией, но их нет у здоровых людей либо тех, кто страдает от нервных заболеваний невоспалительной природы. Экспрессия РНК типа HERV-W в лобных долях мозга у страдающих шизофренией увеличена по сравнению со здоровыми людьми. Все это может подтолкнуть к выводу о HERV как главной причине шизофрении. А когда пять лет назад те самые исследователи изучали экспрессию HERV в культурах клеток человеческих тканей, то открыли: если заразить культуру обычными, часто встречающимися вирусами (такими, например, как простой герпес или вирус гриппа), то активируются и прежде латентные элементы HERV.

Иными словами, внешнее воздействие (в данном случае — заражение экзогенным вирусом) может спровоцировать экспрессию HERV. Потому следует быть в особенности осторожными в анализе деятельности HERV и связанных с ними структур. В 2005 году подобный анализ предприняли Франк с коллегами, детально изучив активность HERV в двухстах пятнадцати пробах, взятых у нормальных пациентов и пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Исследователи обнаружили целый ряд семейств HERV, вовлеченных в деятельность мозга нормальных индивидуумов, включая семейства HERV-E, HERVF, HERV9 и HERV-К. Лишь подсемейство HERV-K10 оказалось связанным, причем довольно слабо, с шизофренией и биполярными расстройствами. Хотя это и согласуется с результатами предыдущих исследований по экспрессии HERV при шизофрении, данные говорят, скорее, в пользу нормальности такой экспрессии для функционирования мозга, а не о роли HERV как источника болезней. HERV могут быть частью нашей иммунной системы и помогать нам справляться с болезнями и вовсе не быть их причиной.